故事发生在当代的香港长洲。而立之年的张保生（黄浩然饰）有两个志趣相投的、情同手足的朋友，他们是当医生的程礼荣（陈展鹏饰）和当邮差的陈满基（扬明饰）。街坊会主席胜妹委派保生协助美国回港的电视制作人郑抱抱（陈茵微饰）拍片，无奈保生才疏学浅，笑话百出。礼荣在一次医疗事故中遭人陷害，后在老医生关心仁（周聪饰）开导下终成长洲仁医。此时，当年绝他而去的恋人希雯（李诗韵饰）重返长洲，重新相见，两人百感交集。希雯决定洗尽铅华重新创业，礼荣母亲刘妙莲（卢宛茵饰）怕儿子旧情复燃，极力阻止其接近希雯。保生为阻止他所认为的抱抱与胜妹的“奸情”，结果弄巧成拙。保生的妹妹文凤（乐瞳饰）一心要踏入演艺圈，不料，唱片公司总监早已对她起了色心......

缉毒总督察李振邦（张家辉饰）和卧底警员江铭（陈伟霆饰）秘密执行追捕毒贩计划，无奈遭遇险境，江铭被迫游走黑白边缘，逐渐失控。为坚守底线，昔日队友互生杀意。猜忌、愤怒、疯狂、失望……全员丧失理智，濒临崩溃边缘！

千禧年前后，虎城动荡不安，政府为了重振秩序，降低犯罪率，决定铲除腐败的地下娱乐业和洗黑钱的行径。以四爷（张兆辉饰）为代表的黑恶势力及商业调查厅厅长左君哲（吴镇宇饰）暗中操控局势，试图趁市场开放之机浑水摸鱼争夺经营权。以江文峰（钟汉良饰）为代表的警方与他们展开了一场惊心动魄的对决。

影片讲述了一对警察兄弟，弟弟健诚（黄宗泽饰）为卧底，哥哥健忠（谢天华饰）为缉毒警，兄弟俩互在警方和贩毒集团的黑名单上，随着一场押送毒贩的任务，二人卷入其中，展开了一场无间反转的缉毒故事。