《毒。诫》在跨度超过三十年的大时代背景下，还原一个取材真实的传奇故事；刘青云、古天乐、张晋、林家栋将一同上演大佬“触底反弹”的悲欢人生。

香港典型的小市民生（廖伟雄 饰）在一次救助富豪铎（刘兆铭 饰）后获得了一官半职，生以为这将是他平步青云、攀附名流的开始。然而，他并没有得到铎的支持，反而成为了铎的敌威针对的对象。同时，生的好友云（魏骏杰 饰）也因为铎的幼子驰（邓兆尊 饰）的作为而失去工作，并承受着各种欺凌。生一直暗恋的玉（陈梅馨 饰）原来并非生活如金玉般美好，而是有着内心的烦扰。生在失望和伤心之余，与玉姊莲（邓萃雯 饰）之间擦出了爱情的火花。然而，正当这段感情开始发展之际，威竟然用巨款收买生，要求他离开莲。这一切让生看透了豪门的种种百态，感到心灰意冷，决定抽身离开这个曾经让他存有幻想的地方。

叶霜（秦岚 饰）是含着金汤匙出生的富家千金大小姐，从小过着养尊处优的富裕生活。长大后，叶霜和丈夫凌锋（高圣远 饰）结婚，婚后两人十分恩爱。没多久，叶霜就怀孕了，顺利诞下了可爱的小女儿，一家三口的生活幸福美满堪称典范。然而，在忽然之间，这美好的一切都消失了，丈夫和女儿的无故失踪以及绑匪索要的巨额赎金让叶霜陷入了绝望之中。 叶霜向警方求助，却因此意外的遇见了前男友姚杰（林家栋 饰），姚杰通过重重的调查发现这起案件背后十分蹊跷，而千丝万缕的线索都指向了叶霜的父亲叶城（任达华 饰）。然而，就在这个节骨眼上，叶城亦遭遇意外死亡，一下子，所有的线索都断了链，案件再度陷入了扑朔迷离之中。

李奇（罗嘉良 饰）因为不愿同警长雷劲（骆应钧 饰）同流合污而遭到了后者的排挤和刁难，然而李奇机敏聪慧，屡屡凭借自己的力量破获奇案，雷劲因此也奈何不了他。罗帮办是一手教导李奇成才的师傅，他告诉李奇，如果能够破解二十年前的女飞贼黑玫瑰之悬案，或许就能够彻底扳倒雷劲，李奇摩拳擦掌，斗志昂扬。

祺（任达华 饰）是一名职业扒手，这天出门前，家里飞来一只文雀，放生也不肯走，逗留昏暗屋内。祺与伙伴们午餐时问起自来雀的象征意义，伙伴说这是惹祸上身的前兆。当然，这是玩笑话。 祺带着兄弟四人在香港街头偷窃讨生活，四人共骑一辆自行车，歪歪扭扭，别有一番兄弟情趣。祺闲来爱拍摄街头风情，这日一名急匆匆跑过的女子甄珍妮（林熙蕾 饰）吸引了他的目光，他迅速拍下她的倩影。 无独有偶，他的另外三位兄弟，先后被同一位风情万种的女子缠绕，这女子总是步伐匆匆，但兄弟四人都着迷于此。直到他们被人狠狠教训。才明白珍妮是富商傅先生（卢海鹏 饰）的情妇，她想从傅先生那里取回自己的护照，过回自由的生活。 这四名兄弟，决定为她，冒险一回。不为什么原因。然而傅先生也是江湖老手，一场较量正在开始。

一个草根阶层在街市奋斗的故事。阿妙（杨千嬅）决心解脱，还清父亲欠下的债务后，重新生活。她与另一个“卖鱼佬”（陈奕迅）不打不相识到后来一起为着生活奔波，到后来互生情愫，来来回回，事事变迁过了10年的时间。

七十年代，曾经叱咤一时，风靡万千少女，有;情圣;外号，而无情圣之型的谭冠希，事业因年龄渐大而走下坡。但到处留情、不负责任的性格，却丝毫未改，同时拥有三个当空姐的女友，冷落了一直暗恋着他，对他不离不弃的女经理人小云。 冠希已无人找他拍戏，但当年的劲敌Rocky却红透半边天，到处打压冠希，令他全无收入。小云只好利用他;情圣 的外号，为他招收了五个情场败将：杜理文，东尼仔，肥龙，段背山和色魔强，以高昂收费教他们追求女子，还跟五人立下合约，凡屋内任何女性，他们都可以追求。 不料，来了一个性感迷人的女孩，她的名字叫宝珠。原来二十多年前，冠希心中最爱的女人离开他去了澳洲，那时已怀着冠希的骨肉──宝珠。 在廿二年后的今天，宝珠怀着好奇心和母亲的信回到香港寻找父亲。 宝珠自幼在澳洲长大，作风开放大胆，穿著甚为性感，故难免成为五名戆男的猎物。不过，当冠希得悉宝珠是他的女儿后，由教五人追求美女，变为不断出怪招，阻止五男亲近寳珠。 此时，片商肥佬林与导演真姐要求冠希复出，再次与Rocky合作拍戏。冠希答应接拍此片，并在片场把Rocky戏弄一番！

香港警察李忠志（古天乐 饰）得知女儿芝（陈汉娜 饰）于泰国旅游间莫名失踪，即亲赴泰国报警求助。负责案件的华人探员崔杰（吴樾 饰），应允让他一同调查，却想不到李忠志利用媒体呼吁市民提供线索。 一条意外拍下芝被捉走的片段上载至警方网站，却被神秘删除。崔杰即连同好友兼同袍Tak（托尼·贾 饰）同赴寻找片主，却遇神秘人马截足灭证，狭路相逢，展开追截并与之搏斗。李忠志与崔杰两人逐步调查，却发现案中有案，并开始意识凶手背后神秘势力非他们能对付……

香港闹市街头，一辆押款车被前科累累的重犯曹楠（胡军 饰）劫持。重案组高级督察吕明哲（刘德华 饰）率队赶往现场，与曹楠一伙发生激烈火拼。谁知危机关头，一辆突然出现的汽车搅乱战局。曹楠趁机逃走，而那辆车的车主陶成邦（林家栋 饰）被警方请入警局。陶和明哲是老同学，后来作为古惑仔混迹江湖。出事前他刚刚出狱不久。明哲以及成邦的女友燕冰（姚晨 饰）无论如何都不相信他和曹楠无关，而嚣张的曹楠更五次三番戏耍警察。为了抓住这个狡猾凶狠的对手，明哲决定安排内应潜入对方内部，无奈遭遇惨烈挫败。站在人生的十字路口，陶成邦的选择成为左右战局的关键。而随着风暴愈演愈烈，正邪双方的界限彻底模糊……

作为亚洲金融中心的香港被称作“最安全的城市”，岂料警局接到一通匿名电话，对方声称劫持了警队的一辆前线冲锋车以及车内的五名警员和武器装备。此次事件引起了香港警队高层的高度重视，适逢处长（王敏德饰）出访国外，此时由鹰派人物行动副处长李文彬（梁家辉饰）与年轻的管理副处长刘杰辉（郭富城饰）一起负责这次案件，并将行动命名为“寒战”，李文彬任总指挥。李文彬的儿子（彭于晏饰）也是人质之一，刘杰辉因此对李文彬父子产生怀疑。与此同时，匪徒展开了进一步行动：警察被杀、爆炸案频发……到底是谁在将整个警队玩弄于鼓掌之中？香港真的是“最安全的城市”吗？